Osorno fue fundada en 1553, en el lugar donde se hallaba la aldea indígena de Chauracaín, por los españoles, al mando del conquistador Pedro de Valdivia. Su nombre original fue Santa Marina de Gaete.

Tras el abandono del asentamiento original, fue refundada en 1558 por García Hurtado de Mendoza, con el nombre de San Mateo de Osorno, en honor a su abuelo, el conde de Osorno en España.

Destruida por una tribu araucana en 1602, se restauró (1776-1796) bajo las órdenes de Ambrosio O’Higgins, mercenario irlandés, padre de Bernardo O’Higgins.

A finales del siglo XIX, una corriente de colonos alemanes promovió su crecimiento, impulsado aún más por la llegada del ferrocarril en 1895.