Hace más de diez mil años las islas permanecían intocadas por el hombre. Los primeros en habitarla corresponderían a los Chonos, pueblo indígena de canoeros nómades que recorrían con sus dalcas el mar interior en la aventura cotidiana de pescar y mariscar. Pero se fueron extinguiendo hasta desaparecer en el siglo XVIII como etnia, por una asimilación forzada al sistema social y económico europeo.

Después llegaron los Veliche o Huilliche de Chiloé, que se quedaron en la Isla Grande hasta hoy. Es un pueblo agricultor y pescador que compartió y desplazó a los Chonos hacia el sur. Su clara presencia humana y cultural por más de cinco centenios, aportó en las costumbres, en el lenguaje, en las actividades productivas, recreativas y sociales de Chiloé.

Ambos pueblos originarios fueron los que dominaron y poblaron estas tierras, y en contraste con otros pueblos que fueron sojuzgados por los europeos, los de Chiloé continuaron desarrollando sus tradiciones ancestrales, muchas de las cuales compartieron con el invasor por todo el período colonial y han sobrevivido hasta el presente.

Recién 48 años después que Colón hiciera contacto con América, en 1492, un español avistó tierras insulares. Así, de modo coincidente, aunque inconexo a la entrada de Pedro de Valdivia en Chile, el navegante Alonso de Camargo, en 1540, divisó las costas occidentales de la Isla Grande de Chiloé. Fue éste el primer marino en navegar estos sectores del Océano Pacífico.

Valdivia, tras fundar, en febrero de 1552, la ciudad que lleva su nombre, prosiguió al sur en pos del Estrecho, acompañándole 150 soldados. Después de atravesar la región alcanzó hasta el seno de Reloncaví y avistó la Isla de Chiloé. Sólo la crónica de Alonso de Góngora Marmolejo ha conservado datos de esta expedición y una carta del propio Valdivia al Rey. La hueste expedicionaria recorrió la costa norte del canal de Chacao, sin poderlo atravesar; observaron desde sus orillas la Isla Grande de Chiloé y otras que se divisan, y retornaron tras una breve exploración.

A principios de noviembre de 1553, Francisco de Villagra, lugarteniente de Valdivia y encargado por éste de las incursiones exploratorias australes, había partido por tierra desde la ciudad de Valdivia, en compañía de 65 hombres. En esta expedición el Canal de Chacao les impidió el paso, por lo que regresaron hacia el norte desde las orillas del seno de Reloncaví, donde habría estado junto a Valdivia.

Coincidente con la exploración de Villagra, en octubre de 1553, Valdivia envió desde Concepción al Mariscal Francisco de Ulloa, Capitán de los fuertes de Arauco y Tucapel, y al Piloto Francisco Cortés de Ojea que zarparan en misión explorativa en busca del Estrecho.

Por vez primera se había cruzado el estrecho desde el Pacífico al Atlántico; importante ruta de comunicación entre ambos océanos. También se conoció el litoral de la Isla de Chiloé y territorios al sur del Canal de Chacao.