Nació el 25 de febrero de 1785 en Santiago, hijo de don Carlos Rodríguez de Herrera y María Loreto Erdoiza. Curso sus estudios en el Colegio San Carlos y luego en la Universidad de San Felipe hasta 1809, existen versiones sobre la historia de Rodríguez que dicen que nunca le otorgaron el titulo de abogado por no poder pagar lo requerido por la universidad.

Fue nombrado Procurador de la ciudad de Santiago en 1811, ese mismo año fue nombrado diputado por el partido de Talca y posteriormente secretario de Guerra y más tarde, 1814 ocupó el cargo de ministro de Hacienda. Una vez ocurrido el Desastre de Rancagua emigró a Mendoza, desde donde colaboro con informaciones que favorecían al Ejército Libertador de los Andes. Gracias a esto, después de la Batalla de Chacabuco, fue nombrado Comandante General de Armas de San Fernando, pero se negó, ocupando finalmente ese cargo Antonio Velasco.

Fue en 1817 que comienzan los problemas entre O'Higgins y Rodríguez, hasta el punto en que O'Higgins lo encarceló. Rodríguez se fugó y recibió la protección de San Martín, quien le confirió el grado de Teniente Coronel y la destinación como Auxiliar del Estado Mayor y el 15 de diciembre del mismo año fue nombrado Auditor de Guerra.

El 21 de marzo de 1818 fue nombrado Edecán del gobierno. Pero el 5 de abril de 1818, luego de haber peleado con el Escuadrón Húsares de la Muerte fue mandando a apresar nuevamente hasta el 25 de mayo del mismo año, cuando fue trasladado a Valparaíso por la compañía del Batallón Cazadores de Los Andes, a cargo del Teniente Coronel Rudecindo Alvarado, pero al atardecer del día siguiente la compañía acampó a orillas de estero Lampa, y Rodríguez fue llevado a la Cancha del Gato, cerca de Til Til donde el Coronel Alvarado le dio muerte con un disparo. Esa misma tarde fue sepultado por dos campesinos debajo del altar de la capilla de Til Til.

El 25 de mayo de 1895 los restos de Manuel Rodríguez fueron trasladados al Cementerio General de Santiago, donde actualmente reposan, aunque siempre se han hecho gestiones para que sus restos vuelvan a la vieja capilla donde una vez estuvieron.