Nació el 16 de junio de 1793 en Santiago. Hijo de José Santiago Portales Larraín, un revolucionario que cayó en prisión, y María Fernández Palazuelos, que se hizo famosa por pedir ayuda para mantener a sus 23 hijos. Convictorio Carolino, fue su primer centro de estudio y después en el Instituto Nacional hasta 1817, cuando decide dedicarse a hacer pruebas con metales en la Casa de Moneda hasta 1821 porque se ve tentado por trabajar en comercio formando dos sucursales (en Valparaíso y en Perú) de la firma Cea y Portales.
En 1824 consigue el monopolio del tabaco y otras especies formando el grupo de los “estanqueros”, fue en esta época y en la sucursal de Perú cuando nace su interés por la política.

Cuando estalla la guerra civil entre pipiolos (liberales) y pelucones (conservadores) quienes eran guiados por José Joaquín Prieto y a quienes Portales les brindo todo su apoyo.

El 6 de abril de 1830, cuando el país todavía estaba en guerra civil, Portales es nombrado ministro del Interior, Relaciones Exteriores y de Guerra y Marina en el gobierno del presidente, y luego del triunfo en la batalla de Lircay fue nombrado vicepresidente. En este cargo dio de baja a varios jefes militares, creó la Guardia Cívica y controló a la prensa opositora.

En 1832 aceptó el cargo de gobernador de Valparaíso y siguió influyendo en la política, aunque no participó directamente en la redacción de la constitución de 1833 dejó sus ideas de un régimen impersonal y fuerte, puntos que se preguntaron a petición del ministro del Interior, Joaquín Tocornal.

El 28 de diciembre de 1836 fue declara la guerra contra la Confederación Perú-Boliviana, pues Portales vio que Chile se encontraba amenazado, aunque al poco tiempo se ganó el rechazo de muchos soldados que no consideraban necesario el conflicto.

Esta debilidad presentada por los soldados, junto con las conspiraciones a través de infiltraciones en Chile, derivó en el motín de Quillota, lo que terminó en el arresto de Portales el 3 de junio de 1837 mientras revisaba a las tropas. Durante su traslado a Valparaíso, ordenado por Vidaurre, los amotinados fueron vencidos por las fuerzas leales al ministro, en el cerro Barón, el 6 de junio de 1837. El capitán Santiago Florín, que estaba al mando del piquete que custodiaba a Portales, ordenó su fusilamiento al saber de la derrota, muriendo finalmente por bayoneta cuando tenía 44 años.