Calama se sitúa en la intersección del Camino del Inca, donde se unen las rutas de Cobija a Potosí y de Arequipa a Copiapó. Fue un asentamiento pobre y de escasa población cuando llegó Diego de Almagro, ya que el centro prehispánico estaba en Chiu Chiu, pues más abajo el río Loa era contaminado por las salobres aguas del río Salado, lo que impedía las producciones agrarias.

Era un tambo, o lugar de paso para quienes transitaban el Camino de Inca. En 1832 se creó un servicio semanal entre Potosí y Cobija y, hacia 1840, luego de que el prefecto boliviano se trasladara de Chiu Chiu a Calama, se convirtió en el centro administrativo más importante del área.

El 23 de marzo de 1879 fue ocupado por las tropas chilenas luego de la primera batalla contra las huestes bolivianas en la Guerra del Pacífico.

El ferrocarril llegó en 1886, en 1911 se inició la instalación de Chuquicamata y, en 1951, fueron desviadas las aguas del río Salado, que impedía el desarrollo agrario de las tierras del oasis.

Calama constituye la puerta de entrada para los turistas que viajan a San Pedro de Atacama y a conocer los pueblos interiores marcados por su pasado precolombino, rico en historia y recuerdos.